Inhoud:

Relevante termen
Maligne Neuroleptica syndroom 1
1a) Serotonine syndroom:
1b) Anticholinergisch syndroom:
Maligne neuroleptica syndroom 2
Agranulocytose

Waarschuw altijd een arts indien patiënten die anti-psychotica, antidepressiva of welke andere medicijnen dan ook krijgen, meer dan anders last hebben van bijwerking zoals speekselvloed, tremoren, droge mond, spierstijfheid, delirant beeld (plukkerig) verwardheid, zelf klagen over algehele malaise of de aanwezigheid van welk in dit artikel genoemde symptoom dan ook.  
Houdt altijd temperatuur, bloeddruk en hartslag in de gaten. Waarschuw meteen een dienstdoende arts en ga regelmatig naar de patiënt of waak zolang er geen arts aanwezig is.
De in dit artikel genoemde syndromen zijn allen in potentie dodelijk en als verpleegkundige dien je altijd op je hoede te zijn voor het ontstaan ervan. 

Wees bij neurolepticumgebruik extra alert op (hoge) koorts in combinatie met verergering van bijwerkingen (vooral plotselinge spierstijfheid). Deze combinatie kan wijzen op het zeer ernstige Maligne Neuroleptica Syndroom (een zeldzame reactie op neurolepticumgebruik), waaraan de patiënt zonder behandeling kan overlijden vanwege nierinsufficiëntie en hyperthermie. Het syndroom komt het meest voor bij gebruik van klassieke antipsychotica.

Voor de rest van dit artikel relevante terminologie:

1*  Hypertonie : Voordurend verhoogde basisspanning van de spieren
2*  Tremor(en) : trillen (handen, soms hele lichaam, gezicht)
3*  Hyperthermie : koorts
4*  Spier-rigiditeit : spierverstijving
5*  Creatinekinase : Creatine kinase is een enzym, dat is een eiwit dat helpt om in lichaamscellen een bepaalde stof om te zetten in een andere. Creatine kinase komt voor in het hart, de hersenen, skeletspieren.
6*  Extrapiramidale verschijnselen : stoornissen van houding en beweging, Ontstaan door stoornissen in de basale kernen (centraal zenuwstelsel). Zie verder helemaal onder aan deze pagina
7*  Tachycardie : hartritmestoornis, te snel kloppen
8*  Systolische bloeddruk : bovendruk
9*  Leukocytose : betekent dat het aantal witte bloedcellen (leukocyten) in het bloed groter is dan normaal.
10*  Tachypnoe : snelle ademhaling
11*  Myoglobinurie : Vrijkomen van het spiereiwit myoglobine in het bloed, met gevaar voor nierschade
12*  Rhabdomyolyse : spierweefselafbraak
13*  Aritmieën : abnormale veranderingen in het patroon en/of veranderingen in de snelheid van het normale hartritme
14*  Myocardinfarct : hartaanval, afsterven van een deel van het hartweefsel.
15*  Intravasale stolling : bloedstolling in de haarvaten (gehele lichaam)
16*  Hemolyse : Uiteenvallen van rode bloedlichaampjes.
17*  Pneumonie : Longontsteking
18*  CPK : Creatinefosfokinase. enzym dat aanwezig is in de hersenen, de hartspier en de overige spieren. Aan de structuur van het enzym is te herkennen waar het vandaan komt
19*  Agranulocytose: Toestand waarbij het aantal korrelcellen of granulocyten (type witte bloedcellen) in het bloed sterk verminderd is, waardoor de afweerkracht van het lichaam tegen infecties afgenomen is

Maligne Neuroleptica syndroom 1

Het beeld van het maligne neuroleptica syndroom (MSN) vertoont veel overeenkomst  met het delirium. Misschien moet het zelfs wel als een bijzondere vorm ervan worden beschouwd. Het MNS word veroorzaakt door gebruik van antipsychotica.

Het centrale kenmerk is een extrapiramidaal beeld, hypertonie(1), sterke tremor(2) gepaard met hoge koorts.
Verder treden sterk in intensiteit wisselende aandachtsstoornissen, verwardheid en hallucinaties op.
Men vind voorts tachycardie(7) tachypnoe (10) labiele bloeddruk, sterke speekselafscheiding (speekselvloed) en hevig transpireren.
Bij onderzoek van het bloed vind men een verhoogd creatinegehalte(5) leukocytose (9) myoglobinemie, verhoogde CPK en gestoorde leverenzymen.
Lichamelijk ziek zijn vormt daarbij een predisponerende (beïnvloedende) factor.
Het MNS heeft een hoge mortaliteit (sterfte) tot ruim 20% (1 op de 5)

Twee beelden die klinisch op dit syndroom kunnen lijken zijn het serotoninesyndroom (1, veroorzaakt door serotonerge farmaca) en het anticholinergisch syndroom (2, veroorzaakt door anticholinerge medicatie)

1a) Serotonine syndroom:

Het serotoninesyndroom is een vergiftiging met serotonine door gebruik van medicijnen die de serotonine-spiegel verhogen. Het syndroom wordt meestal veroorzaakt door minimaal twee geneesmiddelen die de serotonine-spiegel verhogen, waarvan minimaal één SSRI of MAO-remmer. Kort na het verhogen van de dosis of na toevoegen van een tweede serotonerg middel kan het syndroom ontstaan. Veel artsen in Nederland kennen het serotoninesyndroom niet goed en hebben hierdoor moeite met het herkennen van de symptomen.

Het serotoninesyndroom is een ernstige, potentieel levensbedreigende bijwerking van stoffen met een serotonerge werking. De symptomen kunnen worden verdeeld in drie clusters :

1. autonome instabiliteit: hyperthermie, zweten, tachycardie, bloeddrukwisselingen, verwijde pupillen, tachypnoe, misselijkheid, braken, diarree, urine-incontinentie
2. bewustzijnsstoornissen: verwardheid, desoriëntatie, hallucinaties, agitatie, angst, somnolentie, coma
3. neuromusculaire symptomen: myoclonus, tremoren, bewegingsonrust, rigiditeit, trismus (kaakkramp), hyperreflexie, ataxie

De diagnose wordt gebaseerd op het klinische beeld, in samenhang met blootstelling aan serotonerge middelen en uitsluiting van andere oorzaken. Laboratoriumonderzoeken kunnen niet als diagnosticum worden ingezet, omdat alleen aspecifieke afwijkingen gevonden kunnen worden. Het beeld is niet gemakkelijk te herkennen, omdat het veel lijkt op het maligne neurolepticumsyndroom en op delier van andere oorsprong. Recent is een nieuw algoritme voorgesteld voor de diagnose van het serotoninesyndroom. Is een serotonerge stof in de vijf weken voorafgaand aan de symptomen gebruikt en is een van de volgende symptomen aanwezig, dan moet uitgegaan worden van een serotoninesyndroom:

- tremor in combinatie met hyperreflexie
- spontane spierclonus
- spierrigiditeit in combinatie met lichaamstemperatuur >38oC en oculaire clonus of opwekbare spierclonus
- oculaire spierclonus in combinatie met agitatie of zweten
- opwekbare spierclonus in combinatie met agitatie of zweten [10]

Tremor en spierclonus kunnen worden gemaskeerd door spierrigiditeit.

1b) Anticholinergisch syndroom:

Verschijnselen die optreden bij overdosering van geneesmiddelen met een anti-cholinergische werking (dit zijn met name middelen die de werking van het parasympathisch zenuwstelsel blokkeren.
Anticholinerg wil zeggen “remt de prikeloverdracht door acetylcholine in het motorische zenuwstelsel”.
Er wordt onderscheid gemaakt tussen gewenste en ongewenste anticholinerge werkingen bij het geven van bepaalde geneesmiddelen.
Antiparkinsonmiddelen zoals akineton en tremblex hebben een anticholinerge werking die gewenst is. Dit zijn middelen die in de psychiatrie worden geven tegen bijwerkingen zoals trillen, speekselvloed en bewegingsdrang.

Symptomen van het anticholinergisch syndroom kunnen zijn:
 
Motorische onrust
Mentale opwindingstoestand
(pseudo)hallucinaties
Verwijde pupillen
Droge mond
Warme droge huid
Dorst
Trage peristaltiek
Verhoging lichaamstemperatuur
Versnelde hartslag
Daling van de bloeddruk.

Het maligne neurolepticumsyndroom 2

Het maligne neurolepticumsyndroom – neuroleptic malignant syndrome (NMS) – is een relatief zeldzame, maar potentieel fatale bijwerking van psychofarmaca

Klinische symptomen
Over de diagnostische criteria bestaat veel discussie, omdat het syndroom zich op verschillende manieren kan presenteren. Er is sprake van autonome –
hypothalame – en extrapiramidale dysfunctie.

De drie karakteristieke kenmerkenvan NMS zijn

Hyperthermie (> 38oC)
Spierrigiditeit (4)
Verhoogde spiegels van creatinekinase (5) (CK >1000 U/l)

Bijkomende symptomen zijn onder andere

Tachycardie (7)
Wisselende systolische bloeddruk (8)
Tachypnoe (10)
Bewustzijnsveranderingen (van agitatie tot stupor of coma)
Zweten
Leukocytose(9)

Als de drie karakteristieke symptomen of twee karakteristieke en vier bijkomende symptomen aanwezig zijn, en andere oorzaken zijn uitgesloten, dan is er waarschijnlijk sprake van een maligne neurolepticumsyndroom. De CK-stijging duidt op spierafbraak ten gevolge van de sterke spiercontracties.

Myoglobinurie(11) is een ander gevolg hiervan en kan nierfalen veroorzaken. De
myopathie kan zich ontwikkelen tot rhabdomyolyse(12), die, zeker in combinatie met acute nierinsufficiëntie, levensbedreigend is.

Andere complicaties van dit ernstige syndroom zijn onder meer

Dehydratie,
Aritmieën (13)
Myocardinfarct (14)
Intravasale stolling (15)
Hemolyse (16)
Pneumonie (17)

Als het syndroom optreedt, komt het meestal binnen 24 tot 72 uur tot volle uiting, hoewel een snellere ontwikkeling niet ongewoon is.

Epidemiologie

Voor de ontwikkeling van NMS lijkt alleen geneesmiddelgebruik onvoldoende. Risicofactoren zouden uitputting en dehydratie zijn en beschadigingen van het centraal zenuwstelsel (zoals epilepsie, trauma, alcoholisme). Er zijn gevallen van NMS beschreven, waarbij sprake was van genetisch polymorfisme van het CYP2D6-enzym.
Het syndroom komt het meest voor bij jonge mannen. Het risico op het ontwikkelen van NMS is het grootst als medicamenteuze behandeling net is gestart of als de dosering recent is verhoogd. In de meeste gevallen treedt het syndroom binnen twee weken na start of dosisverhoging op, maar casus met een latentietijd
van jaren zijn ook beschreven De mortaliteit is de laatste jaren afgenomen. Vóór 1970 was de mortaliteit nog 70%. Sinds 1980 is deze 15-20%, meestal door hypoventilatie, aspiratiepneumonie of nierfalen.

Pathogenese

Er zijn momenteel twee theorieën over de pathogenese van NMS, waarvan de
meest plausibele hier wordt besproken.
Deze theorie gaat uit van een verstoring van de neuroregulatoire mechanismen. Dopamine speelt een rol in de centrale thermoregulatie. Omdat antipsychotica de dopaminereceptoren blokkeren, zou de hyperthermie die geassocieerd is met NMS het gevolg kunnen zijn van een blokkade van de dopaminereceptoren in de hypothalamus. Hierdoor zou de opgebouwde warmte in het lichaam niet goed kunnen afvloeien. Bovendien zorgt blokkade van dopaminereceptoren in het striatum voor spierrigiditeit, die een temperatuurstijging in de spieren geeft[1,4,5]. Deze overmatige warmteproductie in combinatie met de verstoorde warmteafgifte veroorzaakt hyperthermie.

Geneesmiddelen

NMS is geassocieerd met een plotselinge afname in dopaminerge functie in het
striatum en de hypothalamus. Een groot aantal antipsychotica, dat een dopaminereceptor-blokkerende werking heeft, is met NMS geassocieerd. NMS is beschreven bij de fenothiazines (onder andere chloorpromazine), de butyrofenonen (onder andere haloperidol), benzamidederivaten (tiapride) en atypische antipsychotica als clozapine, risperidon, aripiprazole, olanzapine en quetiapine. Andere dopamineantagonisten, waarbij NMS kan voorkomen zijn domperidon, metoclopramide en prochloorperazine.

Plotseling staken van dopamine-agonisten kan ook NMS veroorzaken. Dit is
beschreven bij amantadine, levodopa en bromocriptine.
Hetzelfde geldt voor geneesmiddelen die de dopaminereceptor-activiteit
verminderen, zoals fenelzine en thioridazine. Andere geneesmiddelen
waarbij NMS is beschreven zijn de SSRI’s en de TCA’s, zoals nortriptyline.

In de databank van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb zijn tot november 2005 50 meldingen van NMS gedaan in associatie met alimenazine, aripiprazole, chloorpromazine, chloorprotixeen, citalopram, clozapine, fluoxetine, haloperidol, mirtazapine, olanzapine, paroxetine, pimozide, pipamperon, quetiapine, risperidon, sertraline, sulpiride en zuclopentixol. Achttien van deze meldingen hadden een fatale afloop.

Leponex en agranulocytose:

Toestand waarbij het aantal korrelcellen of granulocyten (type witte bloedcellen) in het bloed sterk verminderd is, waardoor de afweerkracht van het lichaam tegen infecties afgenomen is. Ontstaat meestal door beschadiging van de bloedvormende organen.

Agranulocytose begint doorgaans met koude rillingen, koorts, het optreden van keelpijn en zweertjes rond anus en mondholte.
Het klassieke beeld bestaat uit een acuut begin met hoge koorts en necrotiserende angina, ulcera in mond en keel en rond de anus. Soms icterus, vaak sepsis.

Wanneer deze witte bloedcellen te weinig of niet meer in het bloed voorkomen, is er een sterk verhoogde kans op infecties en houden infecties langer aan. Te weinig witte bloedcellen in het bloed uit zich in eerste instantie als keelpijn, koorts en vermoeidheid.

Er is sprake van agranulocytose, als een telling van de witte korrelcellen(granulocyten) op lager dan 500/mm3, wordt geschat en er tegelijkertijd sprake is van Clozapine-medicatie. In samenhang met Clozapine komt agranulocytose in ongeveer 1% van de gevallen voor. Dit percentage is gebaseerd op 17 gevallen van 1780 patiënten die Clozapine ontvingen tijdens klinische experimenten in de V.S. Ook in januari 1991 bleken er tijdens studies in de V.S. en Engeland, met wekelijkse bloedcontroles, -voordat Clozapine op de markt zou worden gebracht- 68 gevallen van agranulocytose. In studies nadat er Clozapine op de markt was gebracht bleken er eveneens 1% van de gevallen uit te monden in agranulocytose.

Tot 31 december 1989 werden wereldwijd 224 gevallen van agranulocytose in samenhang met Clozapine geconstateerd. Hiervan was 20 % fataal. Hierbij moet echter worden aangetekend dat de helft van deze doden voor 1977 werden geteld. Nog voordat het risico van agranulocytose in samenhang met Clozapine en het daarom noodzakelijk controleren van het bloed, bekend was.
De gevallen van agranulocytose met een dodelijke afloop zijn voornamelijk voortgekomen uit infecties en een aangetast immuun systeem.