Antipsychotica

Antipsychotica zijn geneesmiddelen die psychotische verschijnselen kunnen verminderen of doen verdwijnen. Ze hebben een effect op met name de positieve symptomen (wanen, hallucinaties) van een psychose en verder mogelijk (direct of indirect) op de zogenaamde negatieve symptomen (spraakarmoede, apathie en initiatiefverlies). Binnen de antipsychotica onderscheiden we de klassieke/typische en de atypische antipsychotica.

Tot de klassieke of typische antipsychotica behoren de butyrofenonen (Haloperidol, bv Haldol), difenylbutylaminen (bv. Pimozide = orap), fenothiazinen (bv. Chloorpromazine=largactyl , perfenazine = trilafon), thioxanthenen (bv. Zuclopentixol=cisordinol) en enkele verbindingen die qua chemische structuur niet onder deze groepen vallen. Een aantal van deze verbindingen heeft een uitgesproken antidopaminerge (D2-)werking. Hinderlijke, dosisgerelateerde extrapiramidale bijwerkingen beperken het gebruik in het algemeen; bij zorgvuldige dosering en vervolging ervan kan dit echter voor een groot deel worden ondervangen.

Risperdal tablet en depot

Tot de atypische antipsychotica behoren aripiprazol (abilify) , clozapine (leponex), risperidon (risperidal), olanzapine (zyprexa) en quetiapine (seroquel) .

Er zijn geen eenduidig omschreven criteria om beide klassen te onderscheiden en een harde definitie voor atypische antipsychotica ontbreekt. In de literatuur komen als belangrijkste voordelen ten opzichte van de klassieke antipsychotica naar voren dat atypische antipsychotica minder extrapiramidale bijwerkingen zouden veroorzaken en/of dat ze een grotere werkzaamheid op de negatieve symptomen lijken te hebben en/of een werkzaamheid bij therapieresistente patiënten.
Alleen voor clozapine is hiervoor vanuit goed opgezette onderzoeken waarin optimale doseringen met elkaar zijn vergeleken, voldoende bewijs (‘evidence’) en niet voor de andere atypische antipsychotica. Belangrijke tekortkomingen van de uitgevoerde onderzoeken zijn, dat deze in het algemeen kortdurend zijn en dat het atypische antipsychoticum vaak wordt vergeleken met een te hoge dosering klassiek antipsychoticum (veelal haloperidol). Extrapiramidale bijwerkingen treden vaker op bij hogere doseringen haloperidol, die tot voor kort werden gepropageerd, en waarmee de atypische middelen in de meeste gevallen zijn vergeleken.

Negatieve symptomen lijken ook te reageren op lage doses haloperidol, terwijl hogere doseringen deze symptomen juist leken te verergeren of te doen ontstaan. Hiermee hangt samen dat negatieve symptomen moeilijk zijn te onderscheiden van extrapiramidale bijwerkingen evenals van depressie, die als comorbiditeit vaak optreedt. De onderzoekseisen, die de Europese registratieautoriteiten stellen om een invloed op negatieve symptomen vast te stellen, omvatten daarom ook een kwantificering van de invloed op de mate en ernst van extrapiramidale symptomen en depressie. Aan deze onderzoekseisen is in geen van onderzoeken met (atypische) antipsychotica voldaan, met uitzondering van clozapine. De CFH acht daarom een werking op negatieve symptomen van de andere atypische middelen nog onvoldoende aangetoond. Ook is van clozapine als enige een werkzaamheid bij therapieresistente patiënten vastgesteld.

Werking:
Dopamine is een van de eerst ontdekte neurotransmitters. Deze stof speelt een belangrijke rol bij de ziekte van Parkinson. Bij de ziekte van Parkinson is er een vermindering van dopamine producerende cellen. Bij schizofrenie is er in bepaalde hersengebieden juist een teveel aan dopamine. Wat de oorzaak is van deze balansverstoring is nog niet opgehelderd.

Alle klassieke antipsychotica hebben gemeen dat zij de dopamine-receptoren blokkeren. Het goede effect op de psychotische verschijnselen gaat echter (begrijpelijkerwijs) gepaard met min of meer bijwerkingen die op de ziekte van Parkinson gelijken: verminderderde beweeglijkheid en spierstijfheid (Parkinsonisme). Hierdoor en door de hieronder beschreven onverschilligheid die ze veroorzaken worden deze middelen ook neuroleptica genoemd.

De antipsychotica die volgens het bovenbeschreven mechanisme werken veroorzaken een bepaald gevoel van onverschilligheid, van bescherming tegen stress; een gevoel dat je niet meer opgefokt raakt. Dit wordt door de meeste patiënten als zeer nuttig ervaren. Dit is dus de gewenste werking van deze middelen: de patiënt kan zich weer beter concentreren, gaat minder op in een eigen gedachtewereld met wanen en/of hallucinaties.

Dopamine is in de hersenen waarschijnlijk ook betrokken bij het ingewikkelde proces dat leidt tot een gevoel van beloning, het hèhè, dat-heb-ik-nu-eens- mooi-voor-elkaar gevoel dat ieder mens op z’n tijd nodig heeft. Wanneer door blokkade van de dopamine-receptoren er een tekort aan dit gevoel ontstaat kan dit er toe bijdragen dat de patiënt op zoek gaat naar dit gevoel en bijvoorbeeld drugs gaat gebruiken. Dit leidt van de regen in de drup. Antipsychotica worden gegeven aan mensen die dingen waarnemen die er niet zijn of die er onware of onrealistische overtuigingen op na houden. Voor de buitenstaander zorgen antipsychotica er voor dat de patiënt zich normaler gaat gedragen, minder stemmen hoort of minder waanideeën heeft. Dit hoeft lang niet altijd het geval te zijn. Vele patiënten beschrijven dat de wanen en hallucinaties niet helemaal weg zijn maar dat zij er zich minder zorgen om maken.

Iedereen die neuroleptica gebruikt, ook een gezonde proefpersoon, merkt het onverschilligheids-effect. Hoe meer je gebruikt hoe onverschilliger je wordt. Boven een bepaalde hoeveelheid ervaart iedereen deze middelen als zeer onaangenaam. Men voelt zich dan teveel opgesloten. Niemand kan dit beter aangeven dan de patiënt zelf. Het is dus heel belangrijk dat deze medicijnen in een juiste hoeveelheid gebruikt worden. Niet iedere patiënt reageert hetzelfde. De juiste dosering wordt pas na enige tijd gevonden wanneer een afweging kan worden gemaakt van de werking en de bijwerkingen van het middel. Het antipsychotisch effect kan na enkele weken wel beoordeeld worden maar de juiste dosering om een psychose te voorkómen vergt meestal veel meer tijd (maanden).

Injecties/Depotpreparaten
Voor de parenterale toediening onderscheiden we gewone injecties en depotpreparaten. De gewone injecties (meestal met haloperidol) werken kortdurend en dient men meestal toe bij acute toestanden (agitatie, psychose) vanwege het sederende effect. Het antipsychotische effect treedt pas na twee weken in.

Haldol depot & Druppels, Orap tabletten

Depotpreparaten zijn bestemd voor de onderhoudsbehandeling. Ze zijn zinvol wanneer (bv. bij optreden van terugval of een recidief van de psychose) men twijfelt aan de therapietrouw. Dit kan eventueel door een bloedspiegelbepaling worden bevestigd. Hogere therapietrouw kan terugval voorkomen en opnamen verminderen. In de schizofrene populatie is therapietrouw problematisch mede door een geringer ziektebesef. De verwachting is dat depotpreparaten de therapietrouw verhogen en daardoor de kans op recidieven verminderen; dit is tot nu toe echter niet in klinische onderzoeken aangetoond.
Er zijn in onderzoeken namelijk geen significante verschillen tussen depotpreparaten en orale preparaten naar voren gekomen in therapietrouw of in preventie van recidieven. De onderzoeken met depotpreparaten waren tot nu toe echter niet specifiek gericht op een populatie met geringe therapietrouw. Voor de therapietrouw zijn psycho-educatie en begeleiding van de patiënt en de familie van groot belang. De kwaliteit van de behandelrelatie blijkt essentieel: bij een matige tot slechte relatie stopt driekwart van de patiënten binnen een half jaar met de medicatie en bij een goede relatie stopt slechts een kwart van de patiënten.

Verder kan een depotpreparaat van waarde zijn, indien de bloedspiegel en het klinisch effect onderhevig zijn aan een wisselende farmacokinetiek; immers door parenterale toediening zijn geen eerste-passage-effecten te verwachten, wat resulteert in een meer constante biologische beschikbaarheid.

Een depotpreparaat is slechts te gebruiken na nauwkeurige instelling van de patiënt op de orale toedieningsvorm en als gebleken is dat het wordt verdragen en werkzaam is en indien grote zekerheid bestaat dat een langdurige therapie noodzakelijk is (in de regel bij schizofrene aandoeningen). Bij prodromale symptomen van exacerbatie tijdens behandeling wordt tijdelijk, naast het depotpreparaat, de orale vorm van het gebruikte middel getitreerd.
Er bestaan depotpreparaten met een werkzaamheid van circa twee à vier weken. Een kortere werkingsduur heeft als voordeel dat zo nodig sneller kan worden gecoupeerd.

Indicaties
Klassieke antipsychotica zijn in het algemeen breder geregistreerd (voor psychosen) dan de atypische antipsychotica (voor schizofrenie).

Antipsychotica zijn geregistreerd voor:
 psychosen (klassieke antipsychotica);
 schizofrenie (atypische antipsychotica; clozapine en sertindol alleen bij therapieresistentie);
 manie (meeste klassieke antipsychotica, aripiprazol, olanzapine, risperidon en quetiapine).

Antipsychotica kunnen in combinatie met lithium of carbamazepine of valproïnezuur worden toegepast bij de behandeling van een acute manische episode. Olanzapine is ook geregistreerd ter preventie van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis, wiens manische episode heeft gereageerd op olanzapine. De behandeling van manie en bipolaire stoornis staat beschreven in Lithium;

 hevige agitatie en onrust (meeste klassieke antipsychotica); agressie en onrust bij dementie (risperidon);
 [delier (haloperidol)];
 psychotische aandoeningen bij de ziekte van Parkinson (clozapine);
 tics en choreatische bewegingen (haloperidol).
Incidenteel worden sommige antipsychotica gebruikt bij:
 ernstig braken (haloperidol), zie verder Fenothiazinen;
 persisterende hik (chloorpromazine);
 vertigo (sulpiride).

Geschiedenis:

De geschiedenis van de antipsychotica of neuroleptica is ouder dan men meestal aanneemt. Vaak laat men die geschiedenis in 1953 beginnen met de introductie van chloorpromazine op de markt.

Largactil, een ware doorbraak

Echter in 1876 was thiodiphenylamine al gesynthetiseerd door Caro. Ehrlich veronderstelde dat di middel niet alleen werkzaam was als analgeticum bij ischias en hoofdpijnen maar ook zou werken als antipsychoticum, hetgeen in 1899 door Bodini werd bevestigd.

Vijftig jaar later zocht de Franse chirurg Laborit een geschikt middel tegen chirurgische shock. Hij begon zijn experimenten met het antihistaminicum Promethazine (Phenergan) en later met Promazine (prazine), maar achtte beide middelen niet erg geschikt voor het doel van de shockbestrijding. Pas toen Chloorpromazine (largactil) werd getest, kon Laborit tevreden zijn. Chloorpromazine bleek ook een sederende werking te hebben. Het middel werd in 1950 gesynthetiseerd door Charpentier en vanaf 1953 in grote hoeveelheden gebruikt in psychiatrische inrichtingen die in die tijd een record aantal patiënten herbergden. Na de introductie van Largactil daalde het aantal opgenomen patiënten dramatisch.
Van de fenothiazinen is het nog vermeldenswaard dat clopentixol (sordinol) sinds 1962 op de markt is en dat van deze stof de cis-isomeer sinds 1976 als depotpreparaat beschikbaar is. Vanaf 1982 kennen we ook de orale vorm: cisordinol.

De ontwikkeling van Haldol,dat tot de familie van de buterofenonen behoort, kent ook een lange geschiedenis en speelt zich af in de laboratioria van Janssen Famaceutica (Janssen Cilag bv) te Beerse in Belgie. In 1985 werd uit opiaatmoleculen haloperiodol gesynthetiseerd. Aanvankelijk werd het als Serenase op de markt gebracht, maar het moest om reden van het patentrecht van naam worden veranderd in Haldol. Een toevalsobservatie leidde ertoe Haloperiodol uit te proberen bij psychotische patiënten en in 1960 werd het middel als antipsychoticum geïntroduceerd. Tot nu toe is het nog steeds het krachtigste neurolepticum gebleken met uitzondering van Broomperiodol (impromen).

De neuroleptica die tot dan toe waren ontwikkeld bleken ernstige bijwerkingen te hebben die werden in vroege en late extrapiramidale verschijnselen.

Vooral de late extrapiramidale bijwerkingen verontrustte de psychiatrische gemeenschap vanwege de oncontroleerbaarheid ervan. Het was van groot belang neuroleptica te ontwikkelen die zo min mogelijk extrapiramidale nevenwerkingen hadden. De anti-Parkinsonmiddelen die deze nevenwerkingen bestreden, hadden als nadeel dat zij gedeeltelijk de werking van de neuroleptica ongedaan maakten en de kans op tardieve diskenisieën vergrootten.

Sinds enige jaren is er weer een ‘a-typisch’ neurolepticum in de circulatie dat al in 1958 werd gesynthetiseerd; Clozapine ( Leponex). Zowel het werkingsmechanisme als de chemische structuur zijn afwijkend van die van de meeste andere neuroleptica. In 1972 werd Leponex geregistreerd, maar het is daarna jarenlang stil geweest rondom dit middel dat een goed farmacologisch profiel heeft: gunstige werking op zowel positieve als negatieve symptomologie, een snel optredend effect ook bij therapieresistente patiënten en minder extrapiramidale bijwerkingen.
Er is één vervelende omstandigheid die de medische wereld met huiver heeft vervuld: het optreden van leukopenie en agranulocytose die in nogal wat gevallen heeft geleid tot de dood van patiënten. Tegenwoordig wordt onder zeer strenge controle van het bloedbeeld de patiënt ingesteld op Leponex wanneer daartoe een indicatie bestaat.

Tabletten van verschillende producenten

Risperidon (Risperdal) is een later ontwikkeld antipsychoticum dat een nog gunstiger farmacotherapeutisch profiel heeft dan Leponex. Bij Risperdal werd een antipsychotische werking gecombineerd met een stemmingsverbeterende effect. Het antipsychotisch effect van Risperdal is wat minder dan van Leponex, maar Risperdal heeft niet de bijwerkingen van leukopenie en agranulocytose.

Nog twee middelen zijn interessant te noemen in verband met een antipsychotische werking: de methoxyderivaten sulpride (Dogmatil) en tiapride (Tiapridal). Sulpride werd aanvankelijk aangewend als antiemetisch middel maar bleek ook extrapiramidale verschijnselen te veroorzaken. Daardoor werd het ook uitgeprobeerd als antipsychoticum en wel met succes, zonder de sederende bijwerkingen, en ook werkzaam tegen de negatieve symptomen.

Bronnen:
www.ePsychiater.nl
www.fk.cvz.nl
Omzien naar de psyche, Jos de Kroon, Uitgeverij Boom 1999